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麋諾Miino
新奇・2021.11.10・10 次觀看・已編輯

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餓肚子,也能抗癌?

對抗癌細胞的大路四通八達,其中一條就是“餓死”癌細胞。


不過,這裡的“餓死”指的其實是特異性阻斷癌細胞獲取營養物質,讓它們無法茁壯生長。而近些年來的一些研究表明,在飲食上做出一些限制,真的“餓肚子”,也能夠發揮協助抗癌的效果。


尤其值得一提的,就是限制熱量為標準飲食50%以下,以低水平碳水化合物和蛋白質、相對較高脂肪為特徵的模擬禁食飲食(FMD)了。在之前的研究中,科學家們已經發現


FMD誘導的細胞因子水平變化,可以參與調節細胞保護相關基因,起到延緩腫瘤進展的效果


[1]。近期,一項發表在《細胞代謝》雜誌上的新成果說明了FMD限制腫瘤進展的詳細機制[2]。原來,


FMD可透過降低葡萄糖水平和蛋白激酶A(PKA)訊號傳導抑制三陰性乳腺癌(TNBC)幹細胞,且能夠在分化癌細胞中啟用多種可被藥物靶向的通路,也就是說FMD可以有效增強相關靶向藥物的療效。



研究者分別在體外和小鼠體內進行了實驗,體外使用低血清、低葡萄糖(STS)來模擬FMD;而小鼠採用特殊的FMD飲食,每週執行4天,第1天卡路里為正常飲食的50%,2-4天為正常飲食的10%。


實驗結果發現,STS能夠減少TNBC SUM159癌細胞球的形成;在體內,FMD也能夠減少TNBC的細胞更新頻率,延緩癌症進展。進一步分析發現,FMD增加了腫瘤內Caspase3的表達,這意味著癌細胞凋亡增加了。


這種作用可以說和FMD帶來的血糖降低是密不可分的。


當研究者向FMD小鼠的飲用水中增加3%的葡萄糖,就可以部分逆轉FMD誘導的腫瘤抑制作用,這和體外實驗的結果也是一致的。進一步分析則發現,背後的機制是葡萄糖減少導致的PKA途徑抑制。


也就是說,FMD透過降低葡萄糖水平和抑制PKA減少了TNBC幹細胞。


補充葡萄糖可部分逆轉FMD的抗腫瘤效果


轉移是TNBC患者死亡的主要原因,所以研究者還觀察了FMD對轉移是否有效。實驗結果顯示,FMD以及糖酵解酶己糖激酶抑制劑2DG,都能夠有效減少小鼠中TNBC的轉移,FMD+2DG的抗轉移效果甚至更好。


FMD+2DG預防轉移效果更好


這種效果在人類患者的資料集中也能夠得到一定的驗證。


研究者們分析了一組接受鉑類化療的晚期TNBC患者的回顧性佇列,發現與基線血糖水平低於100mg/dL的正常血糖患者相比,高血糖患者的總生存期(OS)顯著更短。以110mg/dL作為分組標準,相關性依舊存在。


高血糖患者(紅)生存更差


不過,在之前的研究中,單獨的FMD雖然能夠消耗癌幹細胞,但只能延緩腫瘤生長,對無進展生存期的改善卻很有限。是不是還有些可以改進的地方呢?


研究者們對FMD動物的癌細胞進行了RNA測序,有了一些有趣的發現。


除了一些促凋亡分子水平的變化,FMD還上調了PI3K-AKT途徑和mTOR途徑,而且這些現象只發生在分化的細胞中,而不發生在癌幹細胞中。


這可是個絕妙的發現,因為PI3K、AKT、mTOR,咱們都有現成的藥呀!


研究者在小鼠中測試了PI3K抑制劑pictilisib、AKT抑制劑ipatasertib和mTOR抑制劑雷帕黴素的效果,發現FMD能夠顯著改善這些抑制劑的抗腫瘤活性,而且將三種藥物聯用再加FMD,能夠得到最好的效果,有85%的小鼠PFS超過了150天。


FMD+靶向藥,效果更佳


另外,由於這些途徑的上調只發生在分化細胞中,而FMD能夠對癌幹細胞產生抑制,因此研究者們還嘗試了FMD與FMD+靶向藥的序貫治療,發現FMD能夠顯著減少後期出現耐藥性的可能,可以更好地實現腫瘤抑制。


FMD可降低後續耐藥的風險


不過這畢竟還只是臨床前研究,至少FMD給小鼠和人類帶來的血糖降低效果就有很大差異。對臨床研究的分析顯示,人類執行5天FMD,血糖可下降大約15%,而在小鼠中則會降低40%左右。而癌症患者是否能夠承受得住“餓肚子”,也是需要考慮的問題。


希望對機制的探索,能夠找到更好的治療方法吧~


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