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時事・2021.11.12・7 次觀看・已編輯

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一場上萬年的致命糾纏,就要終止了嗎?


2021年10月6日,世界衛生組織(WHO)正式推薦RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗,給瘧疾高負擔地區的兒童廣泛使用。


這是人類歷史上,第一支瘧疾疫苗。


人類VS瘧原蟲,這場亙古至今的戰爭,能否終結於WHO的一聲令下呢?


歡迎收看由九九解說的——人類大戰瘧原蟲戰況。



這場戰鬥的結果和所有人都有關 | Pixabay


Round 1


幾十萬年前,非洲大地上,原始人類與野生瘧原蟲相遇了。


瘧原蟲使用技能“蚊蟲叮咬”,成功搭蚊子的順風車,進入人體寄生。


之後的數十萬年,人類使出技能 “奇怪衣服”“硬抗”等嘗試治療。


然,無濟於事。


第一局,人類失敗了……


2021年6月30日,世界衛生組織宣佈中國正式實現無瘧疾。然而在此之前,中國本土瘧疾清零已經近四年,逐漸退出我國公共衛生的中心舞臺。在生活中,瘧疾似乎已經變得陌生。


然而,在人類的發展史中,瘧疾投下的死亡陰雲,如影隨形多年。根據研究推測,惡性瘧原蟲的起源可能在幾十萬年前。在原始人類還在非洲時,人類和瘧疾的戰役就已經打響了[1]。



瘧原蟲的孢子體丨Wikimedia Commons, Ute Frevert & Margaret Shear / CC BY-SA 2.5 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)


而在這個階段,人類毫無還手之力。歐洲、亞洲等各地歷史記載裡,都可以看見瘧疾造成的大面積傷亡。


出生於1773年的歐洲地質學家約翰·麥克卡洛克(John MacCulloch),將歐洲極低的預期壽命歸因於瘧疾——荷蘭預期壽命25歲,英國50歲,法國部分地區甚至只有22歲。


他活著的時候還不知道瘧疾的病原體是什麼,將其稱之為看不見的未知之毒,並把義大利語中代表著髒空氣含義的malaria一詞,引入英語來指代瘧疾[2]。為了防止吸入汙染的空氣,鳥嘴醫生的裝扮,一度在歐洲抗擊瘧疾時成為主流。



中世紀抗擊瘟疫的醫生會給自己戴上鳥嘴面具 | Public domain


在中國古代,瘧疾就是在嶺南、川貴一帶神出鬼沒的瘴氣,可殺人於無形之中,導致當時的古人認為南方就是蠻荒危險之地。


由於對瘧疾的認識淺薄,這局人類和瘧疾的戰役,可謂是敵暗我明,難以抵抗。


當然,在這個階段,人類還有一個更原始的武器——自然選擇。


科學家發現,地中海、非洲、印度等地區的一些人,患有一種奇怪的基因遺傳疾病,鐮刀型紅血球。有這種紅血球的人,會面臨貧血的困擾,血液輸氧能力很弱,血管還容易堵塞,嚴重者可能會威脅生命。



正常紅細胞中的紅血球(上)和鐮刀型紅血球(下)的對比 | Public domain


為什麼攜帶這種基因的人,沒有在自然選擇中被淘汰呢?因為瘧疾。


鐮刀型紅血球病患者,對瘧疾有一定的抵抗能力。而且,這是一種隱性的基因突變,只有兩個染色體都發生突變,才會導致嚴重的貧血。相比瘧疾帶來的死亡陰影,貧血算得了啥呢?


因此,雖然瘧疾兇猛,但人類也在反擊,只不過代價昂貴——在自然選擇中,一代代人倒在了瘧疾腳下。


Round 2


進入大航海時代,人類獲得道具“金雞納樹”並提取了“奎寧”,工業時代,道具升級,合成了與奎寧結構相近的抗瘧藥“氯喹”。


瘧原蟲使用技能“變異”提高了抗藥性,氯喹效果降低。


人類使用技能“諾貝爾獎”,並獲得道具“青蒿素”。


瘧原蟲再度使用“變異”變異技能嘗試提高抗藥性。


戰局變得膠著了起來……


在秘魯的傳說中,Loxa地區的一次地震,讓周邊的大量金雞納樹落入湖中,導致湖水擁有了治癒神秘發燒疾病的能力。此後,當地人學會了使用金雞納樹皮治療瘧疾。幸運的是,金雞納樹皮中,真的含有有效的抗瘧成分——奎寧


[3]。


金雞納樹 | Public domain


伴隨著大航海時代的到來,奎寧這種特效藥傳遍了全球。1693年,樹皮磨成的金雞納霜,甚至拯救了地球對面的大清朝皇帝康熙。憑藉化工優勢,德國科學家在1934年人工合成了結構和奎寧十分相似的抗瘧藥——氯喹。


儘管瘧原蟲不如病毒一般,突變能力強大,但伴隨抗瘧藥物的使用,瘧原蟲也逐漸產生了抗藥性。


後續研發的多種藥物,包括乙胺嘧啶、青蒿素等,在一定程度上都面臨耐藥問題[4]。可以說,只要一種藥物使用的時間夠久,瘧原蟲就能進化相應的耐藥株。


藥物終究是有極限的,因此,人類不能僅僅依靠藥物治療來對抗瘧疾。


瘧疾的兩個宿主分別是蚊子與人類,滅蚊與隔絕蚊子,也是很好的防治瘧疾手段。


世衛組織所編纂的瘧疾病媒控制指南中,強烈建議在瘧疾肆虐地區使用噴塗殺蟲劑(擬除蟲菊酯與胡椒基丁醚同時使用)的蚊帳,或者在室內噴灑滯留殺蟲劑[5]。這兩種方法在對擬除蟲菊酯抗低的地區,能殺滅60%-90%的蚊子。即便在抗性較高的地區,也能殺滅近30%的蚊子。再加上蚊帳的物理隔絕,部分地區蚊子吸血成功率甚至可以低至10%以下[6]。



滅蚊與隔絕蚊子,也是很好的防治瘧疾手段 | Pixabay


但直至今日,即便有了藥物與阻斷傳播的手段,2019年仍有2.29億人次瘧疾病例,死亡超過40萬人。其中超過90%的病例與死亡出現在非洲,幼兒的死亡病例甚至超過六成[7]。


在我們的視線之外,有人還活在瘧疾的陰雲之下。


Round 3


人類研製出了道具“疫苗”,並消滅了天花。


瘧原蟲遠比天花病毒複雜,不怕疫苗道具人類對疫苗使用技能“升級”,對瘧原蟲十分有效瘧原蟲血條驟減……自從牛痘發明以來,人類便有了另一條對抗疾病的道路——疫苗。


疫苗可以讓人的免疫系統,針對不同的病原進行模擬作戰。這樣,當病原進入人體後,立刻就會被消滅。在這條路上,天花便是人類第一個消滅的疾病。


然而,相比天花病毒,瘧原蟲(原生動物門孢子綱下的一類動物)的結構更為複雜。一般來說,病毒可能只有十幾種蛋白,但目前已知的瘧原蟲蛋白質,就超過5000多種。想從瘧原蟲諸多的蛋白質中,找到合適的靶點製作疫苗並不簡單。


同時,瘧原蟲具有極其複雜的生命週期。僅在人體內便可分為紅細胞前期、紅細胞外期、紅細胞內期[8]。不同時期的瘧原蟲,蛋白質表達、形態,以及寄生地點有很大差異,這意味著,針對不同時期的瘧原蟲,可能需要設計完全不同的疫苗。


這些因素,都增加了瘧疾疫苗的研發難度。


但除了技術上的難題,瘧疾疫苗研發還面臨資金短缺的困難。如今,瘧疾肆虐的地區,主要是低收入地區,而這些地區並非售賣疫苗的好市場,製藥公司自然缺乏投資的動力。


研發困難、利潤低,導致瘧疾疫苗的研發人員遠少於其他疫苗[9]。


但是人類的英雄主義,往往源自那些明知不可為而為之的行動。一款有效的瘧疾疫苗,終於問世了。


RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗很可能為人類戰勝瘧原蟲立下汗馬功勞 | Pixabay


2021年10月6日,世衛組織釋出了在亞熱帶地區兒童中,廣泛使用瘧疾疫苗RTS,S/AS01 (RTS,S)的建議。


這款疫苗的研發故事,起源於世紀六十年代,核武器的存在讓世界進入了冷戰,但同時核輻射也帶來了生的希望。利用輻射導致的突變,可以讓瘧原蟲毒性減弱。人們希望可以藉此製造出低毒瘧原蟲,來製造疫苗。然而,當時利用這種方法,沒製造出合適的蟲株,但它幫助科研人員找到了免疫系統識別並攻擊瘧原蟲的鑰匙——CSP蛋白。1987年,科學家們利用這一蛋白製造疫苗,一做就是35年。


RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗主要針對紅細胞前期的瘧原蟲,可以阻止瘧原蟲從血管中進入肝臟寄生。在2009年-2011年的非洲臨床實驗中,這款疫苗取得了不錯的效果:接種疫苗18個月後,能降低約四成的病患數量。


另一方面,基於輻射減毒製造疫苗的思路也沒有停。一款名為PfSPZ的疫苗便是基於此思路,也在近期的實驗中,也展現了較為不錯的效果與較高的安全性。在新冠疫苗研發中大放異彩的mRNA技術,也被投入到瘧疾疫苗的研發[10]。


然而,RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗能否終結全球的瘧疾?


僅憑這一款疫苗,比較難。


雖然RTS,S/AS01 (RTS,S)疫苗能降低約四成病患,但這也意味著其保護率只有30~40%左右,也就是說,想要根除瘧疾,還需要搭配其他的措施,比如藥浸蚊帳、新的抗瘧藥物、完善的疫情監控系統等等。


而這些措施的實現,還需要全球的多邊合作。目前,超過90%的瘧疾發生在非洲大陸最貧困的國家,比如奈及利亞、剛果、烏干達,這些地方經濟落後、衛生基礎設施薄弱。因此,在防控瘧疾方面,他們需要大量的資金和技術支援。


而且,在全球經濟、文化交流越來越多的今天,瘧疾跨境傳播非常簡單,只要有一個國家還有瘧疾,全球就仍舊面臨瘧疾爆發的風險。所以,消滅瘧疾,需要全球的政府、健康組織以及人道主義機構的重視和合作。


或許,在不遠的將來,在更安全、更有效的疫苗助力下,透過全球多邊合作,瘧原蟲VS人類這場曠日之久的戰爭,將會有結束的可能了。


全球健康與發展守衛計劃


我們關心科學家的每一次靈光一現,關心在未知領域的每一步開拓和探索。但這次,我們想把目光投向全球貧困人群。


他們生活窘迫,面對傷害也更加脆弱:氣候變化、傳染病、飢餓、貧困、新生兒死亡、性別歧視……科學和創新,能為他們帶來什麼?


全球健康與發展守衛計劃透過招募並培養創作者、傳播者,促進各類優質內容產生,鼓勵傳播和發聲,從而將關注全球健康與全球發展的理念傳播給大眾,讓貧困人群獲得更多關注,並期待讓這種關注實實在在改善他們的境遇。



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